De cada seis casos de gagueira, um tem causa metabólica

Posted on julho 4, 2015

5


Oligodendrócitos* repletos de lisossomos/endossomos (em vermelho) são induzidos por neurônios a trazer à superfície uma importante proteína que será usada na fabricação da bainha de mielina (em verde). Na gagueira associada a mutações nos genes GNPTAB, GNPTG e NAGPA, há uma relativa perda de eficiência no tráfego intracelular de proteínas mediado por lisossomos/endossomos, mas não uma perda completa da função. Como consequência do papel fundamental dessas organelas na biogênese da mielina, essa perda de eficiência pode levar a uma redução variável na taxa de crescimento e renovação mielínica, resultando em uma consequente perda de integridade em feixes de matéria branca importantes para a produção de fala fluente. Em um novo estudo epidemiológico mundial, descobriu-se que aproximadamente 1 em cada 6 casos de gagueira possui essa causa metabólica. (Crédito da imagem: Flickr do The Journal of Cell Biology).

Causa metabólica da gagueira persistente do desenvolvimento é bem mais frequente do que se imaginava cinco anos atrás

Um estudo epidemiológico de escala mundial publicado no início deste mês no site da revista European Journal of Human Genetics1, pertencente ao grupo Nature, esclareceu uma dúvida que já durava cinco anos: afinal, qual é o percentual da população de pessoas com gagueira que carrega mutações nos genes GNPTAB, GNPTG e NAGPA?

Esses genes, envolvidos na regulação do metabolismo dos lisossomos/endossomos, foram implicados em 2010 como responsáveis por um subtipo supostamente “raro” de gagueira metabólica. A revelação, feita em um artigo de grande repercussão publicado no The New England Journal of Medicine2, uma das mais prestigiadas revistas de saúde e ciências médicas do mundo, trouxe à tona uma face completamente desconhecida do distúrbio. Nunca antes uma falha metabólico-hereditária havia sido imaginada como possível causa da gagueira.

Pois bem. Passados cinco anos do estudo original, a aguardada conclusão do levantamento epidemiológico mundial finalmente saiu, e o resultado mais uma vez surpreendeu os pesquisadores. Ao contrário do que era imaginado em 2010, quando se cogitou que somente 5 a 6% dos casos de gagueira poderiam ser atribuídos a mutações nesses genes, a participação dessa etiologia dentro do universo causal da gagueira revelou-se muito mais significativa do que a modesta estimativa inicial. A frequência revelada pelo estudo atingiu o expressivo percentual de 16%, ou seja, aproximadamente 1 em cada 6 casos de gagueira está relacionado a mutações nos genes GNPTAB, GNPTG e NAGPA (cerca de 3 vezes mais do que a estimativa de cinco anos atrás).

Para ter uma ideia do que isso representa, é possível afirmar agora que, só no Brasil, existe uma população de cerca de 320 mil pessoas com esse subtipo de gagueira. No mundo, esse número sobe para mais de 11 milhões de pessoas. Ou seja, aquilo que parecia ser uma nota de rodapé para a causa da gagueira transformou-se agora em uma das explicações mais fundamentais e indispensáveis para a compreensão da natureza e da origem do distúrbio.

Leia abaixo o resumo traduzido do artigo que divulgou as conclusões do estudo:

MUCOLIPIDOSES TIPO II E III E GAGUEIRA NÃO-SINDRÔMICA SÃO CONDIÇÕES GENÉTICAS ASSOCIADAS A DIFERENTES VARIANTES NOS MESMOS GENES.

Mutações homozigóticas nos genes GNPTAB e GNPTG estão classicamente associadas às mucolipidoses tipo II (ML II, alfa/beta) e tipo III (ML III, alfa/beta/gama), que são doenças raras de armazenamento lisossômico caracterizadas por múltiplas patologias. Recentemente, variantes nos genes GNPTAB, GNPTG e NAGPA (este último funcionalmente relacionado aos dois primeiros) foram associadas com a gagueira persistente não-sindrômica. Analisando uma amostra de escala mundial que abrangia 1.013 indivíduos com gagueira persistente não-sindrômica, sem relação de parentesco, encontramos 164 indivíduos que carregavam alguma rara variante não-sinônima de codificação em um destes três genes. Comparamos a frequência destas variantes com aquelas encontradas em grupos-controle nas mesmas populações e também em bancos de dados genômicos, e confrontamos a localização dessas mutações com a localização das mutações relatadas nas mucolipidoses. Descobrimos que pessoas com gagueira exibiam um excesso de variantes não-sinônimas de codificação quando comparadas a pessoas dos grupos-controle e a genomas pertencentes às bases de dados dos projetos “1000 Genomes” e “Exome Sequencing”. Ao todo, foram identificadas 81 variantes diferentes nos casos de gagueira analisados pelo nosso estudo. Praticamente todas eram substituições do tipo missense, das quais apenas uma tinha sido previamente relatada na mucolipidose, uma doença geralmente associada a mutações mais amplas, que levam a uma perda completa de função da proteína codificada. Nossa conclusão é que essas raras variantes de codificação não-sinônimas nos genes GNPTAB, GNPTG, e NAGPA podem ser responsáveis por até 16% dos casos de gagueira persistente, e que as alterações nos genes GNPTAB e GNPTG ocorrem em posições da cadeia nucleotídica que, em geral, causam efeitos menos graves na função da proteína do que aqueles vistos nas mucolipidoses tipo II e III.

Link para ler o artigo em tela cheia
Link para fazer o download do artigo

Referências do post:
(1) Raza MH, Moretti-Ferreira D et al. Mucolipidosis types II and III and non-syndromic stuttering are associated with different variants in the same genes. European Journal of Human Genetics. 2015 Jul 1. doi: 10.1038/ejhg.2015.15.
(2) Kang C, Riazuddin S, Drayna D et al. Mutations in the lysosomal enzyme-targeting pathway and persistent stuttering. The New England Journal of Medicine. 2010 Feb 25;362(8):677-85. doi: 10.1056/NEJMoa0902630.
(3) Trajkovic K, Dhaunchak AS, Goncalves JT et al. Neuron to glia signaling triggers myelin membrane exocytosis from endosomal storage sites. The Journal of Cell Biology. 2006 Mar 13;172(6):937-48. doi: 10.1083/jcb.200509022.

Posts relacionados:
Reparo neuronal deficiente causa gagueira em passarinho australiano
Pesquisa genética revela face desconhecida da gagueira
Cientistas determinam estrutura 3D de enzima ligada à gagueira
Texto sobre gagueira escrito pela neurocientista Suzana Herculano Houzel
Exame diagnostica gagueira causada por falha metabólica
Matéria na Folha de S. Paulo: “A gagueira na real”
Surpreendente caso de gagueira causada por estreptococos
Seis textos essenciais para entender a gagueira
Bicicleta para quem tem Parkinson é como música para quem tem gagueira
iPhone ajuda paciente com Parkinson a melhorar fluência
Que relação pode ter um passarinho com a gagueira?
Núcleos da base: maestros do cérebro

*O oligodendrócito é um tipo especializado de célula da neuróglia, encontrado apenas no sistema nervoso central, e que é responsável pela formação e manutenção da integridade das bainhas de mielina que envolvem os neurônios do SNC. Um único oligodendrócito contribui para a formação de mielina de vários neurônios.